[생물학] Ch.9 - Cellular Signaling

External signals are converted to responses within the cell

세포들끼리는 어떻게 서로에게 신호를 주고받을까?

박테리아 세포들은 화학적 신호를 주고받으며 주변 박테리아의 개체 수를 파악하는데, 이를 Quorum sensing이라고 한다. 화학적 신호를 주고받는 데는 주로 autoinducer라는 분자가 사용된다. 일정 개체수에 도달하면 박테리아들은 서로 모여 biofilm이라는 구조를 만들기도 한다.

이스트균은 두 가지 성별(a, α)를 가지고 있는데, 이들끼리 자신의 성별을 알리는 데도 화학적 신호를 이용한다. 두 성별은 각각 a factor와 α factor를 분비하고, 다른 성별의 세포에 달린 receptor가 결합함으로써 두 세포가 서로를 인식해 짝짓기가 이루어질 수 있다.

Eukaryotic cell은 인접한 세포와 직접적으로 신호를 주고받을 수 있다. 동물 세포의 Gap junction과 식물 세포의 Plasmodesmata가 그 역할을 수행한다. 또한 세포 표면에 있는 Cell-surface molecule을 통해 인접한 세포에 신호를 전달하기도 한다.

이 외의 경우 대부분의 신호 전달은 신호를 주는 세포가 signaling molecule을 분비함으로써 일어난다. Paracrine signaling은 signaling molecule이 가까운 거리에 있는 세포들에만 작용하는 것이다. growth factor의 분비가 여기에 해당한다. Synaptic signaling은 동물의 신경계에서 일어나는, 신경 전달 물질을 통한 신호 전달이다. 또 Endocrine signaling은 호르몬을 통해 먼 거리에 있는 표적 세포에 신호를 전달하는 것이다.

세포가 신호를 전달받아 반응하는 과정은 크게 Signal Reception, Signal Transduction, Cellular Response의 3단계로 나눌 수 있다.

Cell signaling의 3단계

1. Signal reception - 세포 표면에 있는 receptor protein에 signaling molecule이 결합
2. Signal transduction - receptor가 변형되며 transduction pathway를 따라 여러 단계로 신호가 전달
3. Cellular response - 전달된 신호로 인해 표적 세포의 특정한 반응이 나타남

Reception: A signaling molecule binds to a receptor protein, causing it to change shape

signaling molecule은 ligand로써, 특정한 receptor와만 결합한다.

세포막의 receptor에는 크게 3종류가 있는데, G protein-coupled receptor, Receptor tyrosine kinases, Ion channel receptors가 그것들이다.

G protein-coupled receptors(GPCR)

• 세포막 안쪽에 붙어 있는 G protein과 함께 동작하는 receptor이다.
• GPCR에 signaling molecule이 결합하면 G protein이 guanosine triphosphate(GTP)와 결합되어 활성화된다. 활성화된 G protein이 세포막의 특정 효소와 결합하여 효소를 한시적으로 활성화시키며, GTP가 GDP 및 무기 인산으로 분해되면서 G protein은 다시 비활성화된다.

Receptor tyrosine kinases(RTK)

• protein kinase(ATP의 인산기를 다른 단백질로 옮기는 효소)의 일종이다.
• RTK monomer가 signaling molecule과 결합하면 주변의 다른 RTK와 가까워져 dimer를 만들며 활성화된다. 활성화된 tyrosine kinase에 ATP의 인산이 결합하면 세포 내부의 relay protein이 인산화된 tyrosine에 결합한 후 활성화된다.
• relay protein이 결합할 수 있는 여러 부위가 존재하여, 한 번에 여러 가지 signal transduction pathway를 일으킬 수 있다.

Ion channel receptors

• 열리고 닫히는 부분을 가진 ligand-gated ion channel이다.
• signaling molecule이 receptor에 결합하면 특정 이온을 통과시키는 통로가 열려 세포 내부에서 반응이 일어난다.

세포막 대신 세포 내부에 위치한 Intracellular receptor도 있다. 세포막을 투과할 정도로 충분히 작거나 hydrophobic한 분자들(ex: 호르몬)은 세포 내부로 들어와 intracellular receptor를 활성화시킨다.

Transduction: Cascades of molecular interactions transmit signals from receptors to relay molecules in the cell

세포가 받은 신호의 Transduction은 주로 여러 단계로 이루어지며, 각 단계를 거치며 신호가 크게 증폭된다. Signal Transduction Pathway에 있는 각 protein kinase들은 Phosphrylation과 Dephosphorylation을 통해 활성화되고 비활성화된다. 그래서 dephosphorylation을 일으키는 효소인 Protein phosphatases는 transduction 과정을 멈추는 데 필수적이다.

Transduction 과정에서 신호를 전달하는 물질이 모두 단백질인 것은 아니다. 단백질 외의 신호를 전달하는 수용성 분자나 이온들을 Second Messenger라 부른다. second messenger에 해당하는 분자 중 하나로 cyclic AMP(cAMP)가 있다. cAMP는 adenylyl cyclase라는 효소에 의해 ATP가 바뀌어 만들어진다. GPCR에 신호가 전달되면 adenylyl cyclase가 활성화되어 짧은 시간 안에 cAMP가 만들어지는데, 신호가 멈추면 phosphodiesterase라는 효소가 cAMP가 AMP로 바꾸어 cAMP가 감소한다.

또 다른 중요한 second messenger는 칼슘 이온이다. ER의 칼슘 이온 농도는 세포질에서의 농도보다 높게 유지되고 있는데, 세포질로 칼슘 이온이 유입되어 농도가 변화하면 세포에서 여러 반응을 일으킬 수 있다. 칼슘이 세포질로 방출되는 데에는 inositol triphosphate(IP3)와 diacylglycerol(DAG)라는 두 개의 또 다른 second messaenger가 관여한다.

Cellular response: Cell signaling leads to regulation of transcription or cytoplasmic activities

이렇게 전달된 신호는 세포의 여러 가지 조절 반응으로 이어지는데, 그중 많은 신호는 중간 전달 과정을 거쳐 핵 내부의 transcription factor를 활성화하고, 이것이 특정 유전자의 발현 및 특정 단백질의 합성으로 이루어진다. 또는, glycogen을 glucose 1-phosphate로 분해하는 효소들을 활성화시키는 등의 여러 반응에 관여한다. 이때 중간 신호 전달자들의 개수가 단계를 거치며 기하급수적으로 늘어나기 때문에, 하나의 epinephrine 분자가 GPCR에 결합했을 때 수억 분자에 달하는 glucose-1-phosphate를 생성할 수 있게 된다.

신호에 따른 세포의 반응은 세포의 종류마다 다르다. 세포 종류에 따른 receptor와 pathway의 차이로 인해 같은 신호를 받아도 다른 반응이 일어날 수 있다.

또한 신호가 전달되는 과정에서, Scaffolding Protein의 작용으로 여러 종료의 protein kinases가 한곳에 고정되어 더 빠르고 효율적으로 다음 protein kinases로 신호가 전달된다.

세포 내에서 특정 relay protein이 존재하지 않는 경우, 신호의 전달이 정상적으로 이루어지지 않아 심각한 질병이 일어날 수 있다. Wiskott-Aldrich syndrome(WAS)이 이러한 질병의 예시이다.

Apoptosis requires integration of multiple cell-signaling pathways

많은 경우에, 하나의 신호가 주어졌을 때 여러 Signaling pathway가 복합적으로 작용한다. 대표적인 예시가 Apoptosis(세포자살)이다. apoptosis가 일어날 때 세포에서는 caspase라는 분해 효소들이 작용하는데, 선충의 일종인 C. elegans의 apoptosis 과정에서 가장 중요한 caspase는 Ced-3 단백질이다. 해당 선충의 세포의 receptor에 death-signaling molecule이 결합하면, Ced-9 단백질이 비활성화되고, 이것이 억제하고 있던 Ced-4와 Ced-3 단백질이 순차적으로 활성화된다. 이들이 활성화되면서 다른 nuclease와 protease를 활성화시키고, 결과적으로 세포를 파괴시킨다.

인간을 비롯한 포유류의 세포는 외부의 신호뿐만 아니라, 핵과 ER 등에서 나오는 내부적 신호도 종합하여 apoptosis를 결정한다. apoptosis가 결정되면 약 15종류의 caspase가 여러 pathway를 통해 활성화되면서 반응이 일어난다.

Apoptosis 과정에서의 이상은 치매, 암을 비롯한 여러 질병과 관계되어 있다.

References

1. Campbell, N. A., Urry, L. A., Cain, M. L. et al. 『Biology: A Global Approach』. 12th ed. Pearson Education Ltd.(2021). p212-231